PAI-1与抑郁症：来自动物实验和临床研究的新发现

抑郁症是较常见的精神障碍之一，2014年《自然》杂志推出抑郁特刊指出，约有3.5亿人患抑郁症。作为较常见的致残性疾病之一，卫生组织（WHO）预测其在2030年将居于疾病负担的。然而抑郁症的病理机制尚不清楚。

纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）近年来被发现在抑郁症病理机制中有重要的作用。PAI-1在抑郁样大鼠的脑内表达升高。PAI-1基因（SERPINE1）的两个等位基因突变位点（rs2227684-G和rs7242-T）在抑郁症患者中比健康对照有更高的频率。

稍等片刻，PAI-1是何物？看名字好像和纤溶系统有关？它又是如何参与抑郁症的呢？下面进行一一解答。

PAI-1是组织型纤溶酶原激活物（tPA）的主要抑制剂。已知tPA/纤溶酶裂解系统对血栓溶解有重要的作用，tPA通过将无活性的纤溶酶原裂解为有活性的纤溶酶，溶解纤维蛋白，进而促进血栓溶解。较近研究发现，tPA/PAI-1系统与应激反应和抑郁症关系密切。tPA敲除鼠呈现抑郁样和焦虑样表现。tPA/纤溶酶对前体脑源性神经营养因子（proBDNF）的裂解作用对海马的长时程可塑性是必须的。运动（具有抗抑郁作用）可增加tPA和成熟体脑源性神经营养因子(mBDNF)的水平。已知proBDNF在纤溶酶等的作用下裂解为成熟mBDNF，但proBDNF具有与mBDNF截然不同的生理功能：mBDNF会促进突触的生长、维持神经元生存；proBDNF主要抑制突触的生长和导致神经元的凋亡。因此，PAI-1可能通过tPA/纤溶酶系统和proBDNF的裂解参与抑郁症。然而，目前关于抑郁相关脑区中PAI-1水平是否受抗抑郁剂的调节以及PAI-1能否做为抑郁症的生物学标记物的研究。较近袁勇贵和张志珺课题组在ScientificReport上发表的文章从基础实验到临床研究探讨了PAI-1在抑郁症中的作用。

在本研究中，使用慢性轻度不可预见性轻度刺激（CUMS）做为抑郁症的动物模型（图1），我们检测了大鼠抑郁相关脑区（内侧前额叶系统）、脑脊液和血液中PAI-1在应激状态下和艾司西酞普兰治疗4周后的水平。此外，为探索血清PAI-1能否作为抑郁症的生物学标记物，我们收集了17例未服用任何抗抑郁剂的抑郁症患者，和17例与其在性别、年龄、教育年限上匹配良好的健康对照）（P<0.05）。我们检测了血清PAI-1在抗抑郁剂治疗8周患者前后的表达情况。

我们发现在应激大鼠中，PAI-1在内侧前额叶回路的扣带回1区（Cg1）（P<0.01）和前边缘皮层（PrL）（P<0.01），海马的齿状回（DG）（P<0.01）和海马角（CA3）（P<0.01）表达增加，且可被艾司西酞普兰治疗所逆转（P<0.01）（图2）。与正常组相比，应激大鼠脑脊液中PA1-1表达增加（P<0.01），血清中PAI-1具有升高的趋势（P=0.068）（图3）。艾司西酞普兰治疗后血清中PAI-1水平明显下降（P<0.01），而脑脊液中PA1-1表达无明显改变。与健康对照相比，抑郁症患者血清PAI-1明显增加（P=0.004），但治疗后无明显改变（图4）。

我们的结果提示，PAI-1在抑郁症的病理机制中有重要的作用，它既可能是抗抑郁治疗的调节因子，也可能是抑郁诊断的生物标记物。